皮膚神經性發炎這聽起來有點學術,但它其實與許多常見的皮膚困擾息息相關,像是異位性皮膚炎、乾癬(魚鱗癬)和酒糟鼻(玫瑰痤瘡)。讓我們先來理解什麼是皮膚神經性發炎,以及它如何深刻影響我們的皮膚健康。
皮膚神經性發炎是什麼?
顧名思義「皮膚神經性發炎」點出了神經系統與皮膚之間存在著緊密的連結。臨床觀察發現,像異位性皮膚炎、乾癬、酒糟鼻這類慢性發炎性皮膚病,其惡化與否,常常受到情緒壓力和環境刺激的顯著影響[1]。簡單來說,我們的心情和周遭環境,其實深深牽動著這些皮膚問題的走向。
那麼,具體的機制是什麼呢?「皮膚神經性發炎」描述的是皮膚的感覺神經如何參與甚至引發發炎反應[2]。早在1876年,Stricker就觀察到,刺激脊髓背根神經時,會引發其支配區域皮膚的血流增加[3]。這個現象與後續類似的研究[4],被定義為「神經源性血管擴張」[4],進而發展出「神經源性發炎」的概念,意指由發炎性神經肽所引起的血管擴張和蛋白質滲出[5]。
皮膚健康守門員:感覺神經與免疫系統的共舞
在皮膚健康上,感覺神經系統和免疫系統扮演著關鍵角色。免疫系統是傳統的防禦部隊,負責對抗感染病原體,恢復組織完整。感覺神經系統則像警報系統,幫助身體避開危險刺激。皮膚布滿了痛覺受器(感受器),它們能即時偵測有害刺激,轉化成電訊號引發感覺和反射動作。這些神經元有個特別的能力,它們的神經衝動除了能往中樞神經系統(CNS)傳遞,也能「反向」從分支點傳到皮膚末梢,這稱為「軸突反射」[7]。因此,在免疫系統被啟動前,神經介質就已經從神經末梢釋放到受刺激的區域,讓身體能迅速反應[6]。
為什麼壓力大會皮膚癢、起紅疹?皮膚內的「神經免疫」對話
皮膚中的神經網絡
皮膚是我們抵禦外界的第一道防線,布滿了自主神經和感覺神經纖維。這些神經纖維能透過釋放各種「神經肽」,與皮膚裡不同的細胞群(像角質細胞、免疫細胞)溝通。幾乎所有皮膚細胞都帶有接收神經肽訊號的受體。反過來,皮膚細胞也會製造神經肽和「神經營養因子」,回過頭刺激神經纖維。這種雙向溝通形成一個活躍的反饋迴路,甚至會「放大」發炎反應[8–12]。事實上,許多慢性發炎性皮膚病,如異位性皮膚炎和乾癬,都觀察到神經營養因子增加、神經肽纖維增多的現象[8],印證了這個病理機制。
神經肽的釋放與作用
在表皮層,來自神經纖維的神經肽會刺激角質細胞產生發炎因子(如IL-1α、IL-6、IL-8)[13–16]。而對表皮中的「蘭格漢氏細胞」來說,神經肽「物質P」(SP) 會增強它們的遷移和抗原呈現能力,容易誘發過敏[17–19]。在真皮層,感覺神經纖維常與帶有其他神經肽(如NPY、VIP)的交感神經交織,並與肥大細胞、血管或毛囊緊密接觸。特別是肥大細胞,它與神經系統關係匪淺:感覺神經末梢釋放的SP能誘發肥大細胞「脫顆粒」,釋放出組織胺等促發炎物質[9,8,20]。反過來,肥大細胞釋放的組織胺又會刺激感覺神經末梢釋放更多神經肽,形成一個「肥大細胞↔感覺神經」的惡性循環。此外,SP還能誘導肥大細胞釋放「血管內皮生長因子」(VEGF),促進血管新生,加劇發炎[9]。真皮層的纖維母細胞也會表現SP受體,甚至自己製造SP(尤其在接觸SP或干擾素γ後)[21,22]。因此,神經肽和神經營養因子不僅在急性皮膚發炎(SP、NGF、IFN-γ過高)時推波助瀾,也可能在慢性發炎後期導致纖維化[5]。
與神經性發炎密切相關的常見皮膚病
神經源性發炎在幾種常見的慢性皮膚病中扮演重要角色,包括酒糟鼻、乾癬(牛皮癬)和異位性皮膚炎。
1. 酒糟鼻 (Rosacea)
酒糟鼻是種慢性臉部發炎,特徵是容易潮紅、微血管擴張、長丘疹和膿疱。它有不同類型:
- 紅斑血管擴張型 (ETR):持續臉紅和中央紅斑。
- 丘疹膿疱型 (PPR):除ETR症狀外,還有丘疹和膿疱。
- 鼻瘤型:皮膚增厚、凹凸不平。
- 眼型:伴隨眼睛症狀。
雖然成因未完全清楚,但免疫失調、皮膚菌群失衡和異常的神經血管訊號都被認為有關。常見誘發因子如日曬、冷熱溫差、酒精、辛辣食物、運動,都可能刺激周邊感覺神經末梢,顯示神經源性發炎在酒糟鼻中很重要。
酒糟鼻患者的皮膚對冷熱刺激特別敏感。ETR患者皮膚的感覺神經元密度增加,且所有類型酒糟鼻在神經、血管、免疫細胞上的「TRP離子通道」密度都升高。不同TRP亞型負責不同功能(如TRPV1管血管和痛覺、TRPV2管免疫和熱覺等)[74, 76–78]。另一個通道TRPA1(會被香料、氧化物活化)也參與酒糟鼻潮紅[79,80]。TRPA1常和PAR2受體一起出現,而酒糟鼻中增加的蛋白酶可能經由活化PAR2來誘發TRPA1相關發炎[63]。
同時,酒糟鼻患者皮膚中的神經肽(如PACAP、SP、VIP、CGRP)都增加了。VIP、PACAP、CGRP是強效血管擴張劑;SP則與水腫有關[83]。PACAP還能刺激血管內皮釋放一氧化氮(NO)來擴張血管[84]。這些神經肽也會活化肥大細胞釋放組織胺(擴張血管)和蛋白酶(促進纖維化)[85,86],甚至刺激發炎細胞遷移[87,25]。有趣的是,皮內注射肉毒桿菌素被報導對難治性酒糟鼻的紅斑潮紅有幫助,值得進一步研究[88]。
2. 乾癬 (Psoriasis,牛皮癬)
乾癬是一種常見的慢性皮膚發炎,全球盛行率約0.5-11.4%。特徵是皮膚出現界線明顯的紅色斑塊,覆蓋銀白色厚鱗屑。近年研究聚焦在IL-23/Th17免疫軸。然而,臨床觀察發現,當中樞或周邊神經受損時,受損神經支配區域的乾癬病灶竟會自行消退或改善[100]。在動物實驗中,皮膚「去神經化」也能減輕乾癬症狀[100],顯示神經系統在乾癬發病中至關重要。
研究發現乾癬病灶皮膚中,各種神經肽(SP、CGRP、生長抑素、β-內啡肽、VIP、PACAP)及其受體的表現異常,神經纖維也大量增生[101]。這些神經肽能調節免疫反應:SP在發炎早期啟動,促進T細胞增生和肥大細胞脫顆粒;CGRP是強力血管擴張劑,與SP協同作用[104];VIP則調控肥大細胞和發炎因子(IL-6, IL-8, RANTES)[105]。神經肽的異常也與乾癬的劇烈搔癢(影響60-90%患者)高度相關,研究發現SP陽性神經纖維的數量與病灶內特定受體表現細胞數及搔癢強度呈正比[107]。
3. 異位性皮膚炎 (Atopic Dermatitis, AD)
異位性皮膚炎是種慢性反覆發作的發炎性皮膚病,特徵是皮膚屏障缺陷和免疫異常,伴隨劇烈搔癢。好發於嬰幼兒(全球10-20%),部分長大後緩解(成人約2-3%)[117]。其重要組織學特徵是病灶處皮膚感覺神經纖維異常增多[118,119],表皮和真皮淺層的SP、CGRP陽性神經纖維密度增加,且神經與肥大細胞的接觸點增多[120-122]。
異位性皮膚炎患者的角質細胞高度表現「神經生長因子」(NGF)及其受體,促進神經增生[123,119]。患者血漿NGF濃度也升高,且與病情嚴重度相關[124]。抑制NGF在動物實驗中能改善症狀[125]。除了NGF,其他神經營養因子(如神經營養因子4、腦源性神經營養因子BDNF)在異位性皮膚炎中也異常[126,125]。另一方面,排斥神經生長的因子(如Sema3A)在異位性皮膚炎角質細胞中反而減少[127],可能加劇神經增生。光療被證實能調節這些因子和神經分布[118]。
異位性皮膚炎患者血漿中SP濃度升高[129],能刺激免疫細胞釋放多種發炎因子(IFN-γ, IL-4, TNF-α, IL-10)[130,131]。雖然CGRP血漿濃度不一定高,但劇癢患者的CGRP濃度顯著高於無癢患者[129]。CGRP會特別刺激異位性皮膚炎患者的T細胞表現IL-13和HLA-DR[132],影響免疫平衡。
壓力會惡化異位性皮膚炎症狀[133]。動物實驗發現,缺乏SP受體(NK-1R)的小鼠不會因壓力惡化[133],且壓力誘發的抓癢行為是透過NK-1R活化[134,135]。阻斷NK-1R(如藥物Aprepitant)能減少動物抓癢[136],臨床上也改善包括異位性皮膚炎在內的慢性搔癢[137,138,33]。系統性給予Aprepitant還能降低動物模型的血清IgE和皮膚SP神經纖維密度[139,140]。因此,阻斷SP相關的神經源性發炎,是治療頑固型異位性皮膚炎的一個新方向。
4. 結節性癢疹 (Prurigo Nodularis, PN)
結節性癢疹是種極度搔癢、痛苦的慢性皮膚病,特徵是苔癬化(變厚變硬)或被抓破的丘疹或結節。許多患者有異位性體質或高IgE。潛在的全身性疾病(如腎病)或其他搔癢性皮膚病也可能誘發[141]。組織學上常見皮膚神經增生、表皮增厚、真皮纖維化及發炎細胞浸潤[142]。雖然確切成因未明,但神經增生和神經源性發炎被認為在引發和維持慢性劇癢中扮演核心角色。
研究指出NGF和CGRP是關鍵介質[143,144]。結節性癢疹病灶皮膚中,CGRP陽性的神經纖維密度增加,且常與肥大細胞和嗜酸性白血球緊鄰[144]。CGRP能直接活化肥大細胞(透過其受體),形成神經↔肥大細胞的惡性循環[20],並與SP協同吸引和活化嗜酸性球[43]。嗜酸性球本身也會製造NGF。NGF既是神經營養因子,也有促發炎作用,能刺激神經釋放更多神經肽(如SP, CGRP),並增加神經纖維上搔癢關鍵受體TRPV1的表現[43],形成「促癢循環」。這也得到免疫染色研究的支持:結節性癢疹真皮層中NGF及其受體trkA陽性的細胞數增加[143]。真皮層的肥大細胞、嗜酸性球和淋巴細胞被認為是NGF增加的來源[143]。
神經性皮膚炎的治療展望
從1876年提出「神經性皮炎」概念至今,我們對皮膚與神經的互動有了長足認識。現在我們知道:
- 表皮與神經末梢緊密互動,互相製造影響對方的物質。
- 感覺神經釋放的神經肽(如SP, CGRP)能活化肥大細胞、促進發炎細胞浸潤。
- 特定受體(如Mrgprs, TRPA1, PAR-2)在搔癢和發炎中至關重要[37–41]。例如MrgprX1活化會導致肥大細胞脫顆粒,參與神經源性發炎[54]。
- 不同皮膚病涉及不同的神經機制(如TRP通道在酒糟鼻、多種神經肽在乾癬、SP在異位性皮膚炎的作用)。
我們開始理解皮膚細胞、神經、甚至皮膚共生菌群(微生物群)之間複雜的網絡[146]。微生物群能影響神經末梢、表皮反應,甚至像肥大細胞這類關鍵免疫細胞的成熟[147]。
神經系統在皮膚發炎中的關鍵角色顯示,許多皮膚病反映了表皮、真皮與感覺神經功能間的失衡。異常的皮膚菌群或病原體更增加了複雜性。持續深入研究這些複雜的交互作用,將是未來發展更精準有效治療的基礎。